2023年过半,如果要从创新药角度做一份总结,什么赛道、哪类药物会是“当红炸子鸡”?答案一定是GLP-1类药物。

原本用于治疗二型糖尿病的药物,在国内社交媒体上,关于司美格鲁肽的减肥奇效,甚至引发了一股抢药风潮,甚至有人靠伪装成糖尿病人,获取还没有获批减肥适应症的最新药物。

事实上,在减肥方面的奇效,反而引起了大众对GLP-1类药物的误解。


(资料图)

一方面,虽然以司美格鲁肽为代表的药物产品让GLP-1靶点火爆全球,但它本质属于一种由肠道系统L细胞分泌的肠促胰岛素,在多种复合作用下影响胰岛素分泌,进而影响血糖和消化,产生一系列作用,减肥仅仅是其中之一,其适应症正在向肝病甚至阿尔茨海默症延伸。其全称为Glucagon-like peptide-1 receptor agonists, GLP-1RA,也就是GLP-1胰高血糖素样肽-1受体。

2022年,GLP-1市场规模超过胰岛素,领跑整个糖尿病治疗市场。一个数据证明是,使用GLP-1类药物的糖尿病患者比重只有9%,但却贡献了31%的市场份额。不过,因为它需要刺激胰岛素分泌才能起效,因此对胰岛功能完全失效的1型糖尿病人不适用。

另一方面,GLP-1往往不是单一的应用靶点,根据药智网统计数据,全球GLP-1靶点在研管线有184项,其中单靶点、双靶点、三靶点和多靶点的药物数量,分别达到了97项、60项、21项和6项。所谓双靶点和更多靶点,是指GLP-1/GIP双靶点、GLP/GIP/GCGR三靶点等多个靶点共同作用机制下的药物。

比如,另一种肠促胰岛素,葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(Glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP),其实是医疗界发现的第一种肠促胰岛素,GLP-1是第二种。从现有研究来看,其疗效排序是三靶点大于双靶点大于单靶点,但药物开发难度、落地进度和商业化程度则反过来,由单靶点领衔。

无论如何,GLP-1药物自2022年爆发式增长以来,在2023年相继迎来重大突破。药企争相将这块璞玉收入囊中,不仅仅是因为其现有适应症的广大市场,更是因为其管线潜力巨大,堪称“多才多艺”。一场面向高增长领域的追逐战,才刚刚上演。

诺和诺德领衔、全球公司追赶,GLP-1化身吸金利器

降糖的应用就像“手榴弹”,但减肥让它变成了“核弹头”级别的产品。在这方面,医药界已经按靶点类型和药物开发应用进度,形成三大梯队。

第一梯队,诺和诺德,司美格鲁肽(Semaglutide),分为糖尿病注射剂型Ozempic、口服剂型Rybelsus,以及肥胖适应证的Wegvoy针剂。

诺和诺德财报显示,2022年其司美格鲁肽产品总销售额达110亿美元左右,2023年一季度销售额为43亿美元左右,GLP-1“药王”之姿初显。此外,诺和诺德还拥有一款减重适应证的GLP-1产品利拉鲁肽(Liraglutide),2022年全球销售额约16亿美元。前者为第二代产品,后者为第一代产品。

第二梯队,礼来替尔泊肽(Tirzepatide),GLP-1/GIP双靶点抑制剂。这款药物于2022年5月获FDA批准用于成人二型糖尿病。在中国,其三期临床实验结果刚刚公布于《Nature Medicine》,结果显示中国人群的疗效数据全面超过总人群数据,并明显超越司美格鲁肽。

礼来财报显示,替尔泊肽上市仅仅9个月,销售额便达到4.83亿美元。今年一季度,其销售额更达到5.68亿美元,市场预测其2023年的成绩将突破30亿美元,成为名副其实的GLP-1领域的又一棵“摇钱树”。SVB Securities将其2030年的销售额预估为264亿美元。

因为替尔泊肽的成功,礼来市值已突破4300亿美元,一举超越强生成为全球市值最高的制药企业。这也说明,GLP-1所代表的除了销售业绩,还有资本市场的有力认可,千亿级成果正在前方等待后来者摘取。

第三段位,礼来LY3437943(Retatrutide),GLP-1R/GIPR/GCGR三重激动剂,已经于5月末启动三期临床,是首个进入该阶段的三靶点激动剂。值得一提的是,它也在6月23日在中国获批肥胖适应症临床实验,其中国开发进度与海外时间差不到一个月,显示出礼来的追赶意愿,以及对中国市场的势在必得。

这是有根据的,因为中国公司也在其中显示了自己的竞争意愿。Insight数据库显示,目前国内已有 112 款 GLP-1类新药进入临床阶段。仅仅今年上半年,申报临床的项目数量已经达到16个,而2022年全年总共也只有17个。例如,信达生物的GLP-1类药物Mazdutide已经完成三期临床,华东医药、联邦制药、丽珠集团的司美格鲁肽仿制药进展极快。

由于中国市场同时具有广阔的市场前景,和众多有力的跟进者,这里的GLP-1竞争格外激烈。在欧美市场,GLP-1已占据降糖药市场的20%左右,在中国则仍只有个位数占比。不过,中国市场的年复合增长率达到44%,在超过700亿元的糖尿病药物市场面前,这是一个极具吸引力的增速。

不过目前为止,仅诺和诺德一家就占据了中国GLP-1市场64.4%的份额,加上礼来,两大巨头既是中国GLP-1玩家的目标,也是对手。

一方面,GLP-1药物展示了强大的功效。6月27日晚,礼来在2023 ADA大会公布了GIPR/GLP-1R/GCGR多重受体激动剂Retatrutide二期临床数据,结果震惊全场。

官方数据显示,83%使用Retatrutide(每周12 mg)的肥胖或超重成人患者在经过24周的治疗后,达成至少15%的体重下降;而48周后,患者平均体重减轻24.2%,这个数据战胜了礼来自家的替尔泊肽,再度刷新减肥效果的历史纪录。

另一方面,GLP-1及其关联靶点已经显示出巨大的前线治疗拓展空间,在多种适应症上都可能产生出人意料的效果,这会极大扩展其生命周期价值。

也是在这方面,GLP-1显示出出人意料的“侵略性”,不仅仅在多个用药方向展示潜力,甚至开始威胁到其他领域的药物,让“神药”的招牌又从减肥这个作用往上抬高了几寸。

神药遇疯抢:适应症迅速拓展,内卷已经开始

有一个古老的故事,讲的是在淘金热时,有人另辟蹊径,靠卖铲子和饮用水发家致富。但在医药领域,内卷总是以极致状态呈现。哪里有黄金,哪里就有数不清的淘金者、卖铲人和卖水者。而历史告诉我们,人多的地方,难免发生拥挤和踩踏。

礼来在公布Retatrutide减肥效果的数据时,“顺手”公布了一组让同行后背紧绷的另外一种适应症的二期临床数据:非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。结果显示,Retatrutide在8mg和12mg治疗剂量下,患者平均相对肝脏减脂率大于80%,减脂率大于等于70%的患者占比超过80%,48周时超过85%的患者肝脏脂肪变性消失。

诙谐之处在于,NASH原本也被视作机遇满满的千亿市场,Evaluate Pharm和弗若斯特沙利文的研究指出,其2025年的全球市场规模即可超过350亿美元,其美国患者数量约有1500万-3000万,中国则有5000万。

但Retatrutide作为“跨界药王”的亮相,一下子为其前景蒙上一层阴影。受此消息影响,美股NASH药企Madrigal、Viking、Terns均在消息公布后两位数大跌,A股肝病检测龙头福瑞股份6月28日收盘大跌18.21%。

究其原因,GLP-1靶点虽然现阶段以糖尿病和减肥效果出彩,但也是NASH的重要靶点。GLP-1应用范围的扩大,有可能隐喻着脂肪肝市场的消失——不过,更可能出现的是类似于礼来的路线,以GLP-1结合其他靶点共同治疗。理解了这一点之后,NASH概念股也在第二天迎来反弹。

《中国居民营养与慢性病状况(2020)》报告显示,我国有超过50%的成年人超重或者肥胖。肥胖、糖尿病、心血管等代谢性疾病,本质上相互关联,这是GLP-1未来巨大前景的依仗。礼来数据显示,Retatrutide对心血管具有明确益处。

但同时,GLP-1的发展历史虽然长,突破性应用的时间却很短,作为从人类肠道中来的特殊物质,人类对它的了解并不全面。现阶段,许多问题仍等待业界解答。

例如,欧洲药品管理局(EMA)近日指出,GLP-1药物具有潜在的引起甲状腺癌的风险。在行业,辉瑞和阿斯利康均在开发GLP-1药物过程中失利,辉瑞放弃了Lotiglipron,阿斯利康则接连抛弃GLP-1R/GCGR激动剂和GLP-1R激动剂AZD0186。

下一步,有足够研发能力的药企依然需要关注的是,如何控制用药周期和药物半衰期,增强安全性,以及最重要的,对已经过关的药物提供产能支持。

在国内,华东医药的利拉鲁肽肥胖适应症预计于今年内获批;信达生物通过与礼来合作,在国内双线布局玛仕度肽的2型糖尿病和肥胖适应症,全面进入III期临床阶段,领跑国内赛道;恒瑞医药则在5月披露,两款GLP-1双靶点药物进入临床。一场盛大的GLP-1供给侧改革已经拉开序幕。

医药领域,研发总是伴随失败的风险。相比之下,一个具有确定性市场的靶点和药物,成为众星捧月的对象也是情理之中。在现有研究中,发源于人体本身的GLP-1,至今仍然只展示了想象力的一小部分。在它身后,一个不亚于胰岛素的全新时代,正在加速拉开大幕。

来源:松果财经

原文标题 : GLP-1爆火2023:神药显雏形,争夺引内卷

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